成年哺乳動物腦部神經元的新生(Adult Neurogenesis)？ 10-24-2018

成年哺乳動物腦部神經元的新生(Adult Neurogenesis)？

1.  1965年Atman & Das發表論文¹，以放射自動顯影及組織學的證據，提出成年大鼠海馬體，神經元能新生(hippocampal neurogenesis in rats)，在那個年代這樣的說法，跟當時主流的想法完全相反。

2.  1965年時，不論是基礎醫學或臨床醫學，皆認為哺乳動物成年之後，腦中的神經元，沒有再生的能力。

3.  1990年之後，有相當多的證據指出，在成年哺乳動物腦中的

a.  海馬體齒狀回(Dentate gyrus of Hippocampus)，

b.  腦室下方的區域(Subventricular area)，

c.  嗅葉(Olfactory bulb)，

這三處的神經元幹細胞，能持續分化增生產生新的神經元(圖01. & 圖02.)。

圖00. 海馬體新的神經元形成(綠色)，併入神經元線路，參與短期記憶的執行。

圖片來源：https://www.mayo.edu/research/labs/neurogenesis-brain-repair

圖01. 成年小鼠腦部：

A.  海馬體之齒狀回(Dentate gyrus)

B.  腦室下方區域(Subventricular zone, SVZ)

C.  嗅葉(Olfactory bulb)

的神經元幹細胞，均能再生新的神經元(Neurogenesis)。

圖片來源：https://www.researchgate.net/figure/Neurogenesis-in-the-adult-mouse-brain-The-picture-shows-in-red-the-two-neurogenerative_fig1_263709076

Adult Neurogenesis   (成年神經元新生) 嗅覺的刺激，使小鼠腦室下區域(SVZ)的幹細胞每天產生30,000個新神經元母細胞，遷移至嗅葉轉變為成熟的嗅神經元。用螢光標定，測試牠們的功能。 影片來源：https://www.youtube.com/watch?v=BAGomrj_85M

圖02. A.成年小鼠腦部：

B.  海馬體齒狀回(Dentate gyrus)之神經元新生(adult neurogenesis)

       分為四個步驟：

       (1)增生(proliferation)、

       (2)遷移(migration)、

       (3)分化(differentiation)、

       (4)整合(integration)

C.  腦室下方區域(Subventricular zone, SVZ)的神經元幹細胞增生後，經由嘴部遷移流(rostral migration stream)至嗅葉，在嗅葉分化為成熟的嗅神經元、最後整合到神經線路。

D.  嗅葉(Olfactory bulb)。

圖片來源：https://www.researchgate.net/figure/Adult-neurogenesis-in-the-mouse-brain-A-Midsagittal-view-of-the-mouse-brain-with-the_fig1_265649264

圖03. A子圖長方框內為，囓齒動物海馬體齒狀回的顆粒下層，具有形成新神經元的幹細胞。

B子圖為A長方框的放大圖，顯示幹細胞(Stem cell)能分化增生，形成新的神經元(Newborn young neurons)。

(The sub-granular zone (SGZ) of the hippocampal DG is one of the stem-cell-containing niches in the adult mammalian brain)

圖片來源：https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(16)31404-0

4.  有專家估計小鼠的海馬體，一天形成約700個新的神經元。

   小鼠的平均體重只有300公克，人的平均體重60,000公

   克，體重相差兩百倍，依體重比看來人的海馬體，每天增生的新

   神經元數目應該更多。

5.  專家認為海馬體齒狀回新生的神經元，跟短期記憶、學習、情緒有關。

6.  但是從1990年代至今，還是有專家們持反對的態度，認為在金絲雀、囓齒動物的腦部有些部位的神經元，一生都具有能力新生，但是人類成年之後不行。

圖04. 上下六個綠色框框，表示六種研究方法，顯示人類的腦部成年之後仍能產生新的神經元。但是也有不一樣結果的報告。

× conflicting report  衝突的報告

(Multiple Lines of Evidence in Support of Adult Hippocampal Neurogenesis in Humans)

圖片來源：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30166-8

7.  2018年3月15日發表在〈自然〉期刊的研究報告²指出，新生兒的海馬體能產生大約1,618新生神經元∕m㎡，13歲時大約只能產生2.4個新生神經元，18歲～77歲年齡階段，則測不到新神經元的產生。原因可能在於人類的海馬體，沒有神經幹細胞存在的合適環境。

8.  Sorrels團隊的研究報告，認為新生的神經元在成年人極其罕見，甚至根本不存在；幾乎同時，〈細胞·幹細胞〉（Cell Stem Cell) 期刊Boldrini研究團隊，發表的報告³，使用相同的研究方法，卻發現，新生的神經元在從青少年到老年，整個成年人階段都存在。

	處理腦標本的時間窗 (個體死亡後)	研究結果
Sorrels研究團隊	48小時之內	新生的神經元在成年人腦中不存在
Boldrini研究團隊	26小時之內	腦中新生的神經元，整個成年人階段都存在。

9.  Sorrels研究團隊是由四所大學組成的跨國團隊：美國加州大學舊金山分校（UCSF）、美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）、中國復旦大學、西班牙瓦倫西亞大學；

10. Boldrini領導的是哥倫比亞大學的團隊。兩者都是世界頂尖的大學教授，用相同的免疫螢光染色法，觀察人類屍體大腦標本或是癲癇患者切除下來之組織。結果卻得到完全相反的結論！

11. 人類成年之後，是否有新的神經元出現於海馬體、嗅葉？除非有更進步實驗方法的引進，否則會隨著人類標本之不易獲得，實驗方法的不同，而繼續爭論下去！

圖05. 發表於2018年3月15日Nature期刊研究報告之第三圖(figure 3)。

【TVBS】研究：成年人腦細胞神經元不會再生！若海馬迴可再生，有助修復大腦損傷 41秒的新聞短片，是根據2018年3月15日出刊，〈Nature〉期刊上的一篇研究論文報導！從 59 份人的腦部樣本，以免疫螢光染色法偵測，發現神經元新生(Neurogenesis)，在童年時期已大幅下降，13 歲以後再也檢測不到新的神經元。 影片來源：https://www.youtube.com/watch?v=j-PXunyrr5w

參考文獻：

1.     ALTMAN, J., and DAS, G.D.

   Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal   

   neurogenesis in rats.

   Journal of Comparative Neurology 124(3):319–335, 1965.

2.    S. F. Sorrells, M. F. Paredes, A. Cebrian-Silla, K. Sandoval, D. Qi, K. W. Kelley, D. James, S. Mayer, J. Chang, K. I. Auguste, E. F. Chang, A. J. Gutierrez, A. R. Kriegstein, G. W. Mathern, M. C. Oldham, E. J. Huang, J. M. Garcia-Verdugo, Z. Yang, A. Alvarez-Buylla,

   Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children

   to undetectable levels in adults.

Nature 555, 377–381 (2018).

3.    M. Boldrini, C. A. Fulmore, A. N. Tartt, L. R. Simeon, I. Pavlova, V. Poposka, G. B. Rosoklija, A. Stankov, V. Arango, A. J. Dwork, R. Hen, J. J. Mann,

 Human hippocampal neurogenesis persists throughout  

 aging.

Cell Stem Cell 22, 589–599.e5 (2018).