(7) 蛋白質如何運送至溶酶體(lysosome)
一、
溶酶體(lysosome)之特性
(1)
溶酶體是細胞內的廢物處理場(junk yard)；自殺袋(suicide bag)。
圖01. 圖綠色部分為瀕臨死亡之神經元(Neurons)，神經元內紅色圓球狀胞器就是溶酶體(Lysosomes)。
(2)
溶酶體內有六大類的酸性水解酶(acidic hydrolases)，酶(＝酵素)均為蛋白質組成，溶酶體內共約有50種的酵素。
1核酸酶(Nucleases：DNAase, RNAse)
2蛋白酶(Proteases：膠原蛋白酶(Collagenase), 組織蛋白酶
(Cathepsins)
etc.)
3脂酶(Lipases) & 磷脂酶(phospholipases)
4磷酸酶(Phosphatase)
5硫酸酶(sulphatases)
6糖苷酶(Glycosidases)：β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase),己糖胺酶A
(hexoaminidase A),α-甘露糖苷酶(α-mannosidase)
(3)
溶酶體是單層膜雙層磷脂的胞器，磷脂層鑲嵌或附著大量醣蛋白。
主要為兩大類：
1highly
glycosylated lysosomal
associated
membrane
proteins(LAMP)
高度糖化之溶酶體膜的相關蛋白質
2highly
glycosylated lysosomal
integral
membrane
proteins(LIMP)
高度糖化之溶酶體膜的整體蛋白質
(4)
本文探討溶酶體內六大類酵素以及LAMP, LIMP等等的蛋白質，在粗糙內質網(RER)結合態核醣體(bounded ribosomes)合成後，是如何經由平滑內質網(SER)，高基氏體進入到溶酶體？
(5)
溶酶體內六大類酵素均為酸性水解酶，因為溶酶體內pH值在4.8～5.0之間。
圖02. 溶酶體是以胞器膜上之氫離子幫浦(H+ pump)，耗能將H+主動打入溶酶體內，以維持pH值～5.0之酸性環境。
二、蛋白質如何由高基氏體運送至溶酶體內？
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甘露糖-6-磷酸(Mannose-6-phosphate, M-6-P)及其接受器是大部分酸性水解酶由高基氏體運送至溶酶體內的方式：
1.
溶酶體(Lysosome)內的大部分酸性水解酶(hydrolase)，在粗糙內質網(RER)合成後，送至高基氏體的順式區(Cis Golgi Network, CGN)就與M-6-P結合。
2.
再送至反式高基氏體(Trans Golgi Network,
TGN)，膜上有M-6-P接受器(M-6-P receptor)，相互結合後經由網格蛋白外套(clathrin coat)包覆。
3.
出芽(Budding)形成胞內體(Endosome)。
4.
胞內體併入溶酶體中，M-6-P接受器能送回反式高基氏體重複使用。
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圖03. 送往溶酶體的蛋白質，是以甘露糖-6-磷酸(Mannose-6-P)為標記(Marker)，在反氏高基氏體(Trans
Golgi Network, TGN)，與甘露糖-6-磷酸接受器(Mannose-6-P receptor)結合形成胞內體(endosome)，然後進入溶酶體中。
圖04. 大多數酸性水解酶(Acid Hydrolases)由高基氏體運送至溶酶體內的通則。
圖05. 反式高基氏體(Trans Golgi Network, TGN)，膜上有M-6-P接受器(M-6-P receptor,綠色)，M-6-P與M-6-P接受器相互結合後，經由網格蛋白(clathrin,紅色)包覆，形成網格蛋白外套囊泡(clathrin–coated vesicle)。請看圖06.
圖片來源：
圖06. 於反式高基氏體(trans Golgi network, TGN)，甘露糖-6-磷酸(Mannose-6-Phosphate)與甘露糖-6-磷酸接受器(Mannose-6-Phosphate receptor)結合，經由網格蛋白(clathrin)包覆，出芽(Budding)後，形成網格蛋白外套囊泡(clathrin–coated vesicle)。
圖片來源：
三、 溶酶體之功能：
(1) 細胞內吞作用(Endocytosis)進入細胞之小分子，或細胞胞噬作用
(Phagocytosis)進入細胞之大分子，最後都經由溶酶體中的酵素分解。
(2) 細胞內用舊的胞器(e.g.粒線體)，經內質網(ER)包覆後，形成次級溶酶體
(Secondary
Lysosome)，將胞器分解有用的分子重複使用，此過程稱為自噬
作用(Autophagocytosis)。
(3) 參與程式性細胞死亡(Apoptosis＝Programmed Cell Death)。
(4) 精子頭部之穿孔體(Acrosome)是特化之溶酶體。
圖07. 溶酶體參與之細胞內消化作用(Intracelluar Digestion)。
圖片來源：
圖08. 精子頭部之穿孔體是特化的溶酶體(Lysosome)。
四、溶酶體儲存疾病(Lysosomal
Storage Disease)
溶酶體儲存疾病是因為
(1) 溶酶體內的分解酵素基因突變
(2) 由高基氏體將這些分解酵素運送至溶酶體的蛋白質基因突變
e.g.磷酸轉移酶(Phosphotransferase)基因突變→無法在高基氏體形成甘
露糖六磷酸(M-6-P)→許多的水解酶無法運送至溶酶體→許多巨分子無法分
解只好儲存於溶酶體，尤其是纖維母細胞(Fibroblast)形成包涵體
(Inclusion
Bodies)→引起I-Cell disease。
※甘露糖六磷酸(M-6-P)是高基氏體分辨分配至溶酶體(Lysosome)蛋白質之
標記(Marker)※
圖09.
I-Cell disease是因為磷酸轉移酶(Phosphotransferase)基因突變→無法在高基氏體形成甘露糖六磷酸(M-6-P)→許多的水解酶因為缺乏運送至溶酶體的標記，而分泌到血漿中→溶酶體缺乏水解酶→無法分解巨分子而儲存之，引起的疾病。
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