細胞週期系列之三 細胞週期調節異常與腫瘤
一、 原致癌基因（proto-oncogenes）以及腫瘤抑制基因（tumor suppressor
genes）
1980年代開始，科學家們陸續發現有兩類的基因，與腫瘤(tumors)的形成有關，也與細胞週期(the cell cycle)的異常相關。
1.原致癌基因（proto-oncogenes），表現之蛋白質參與細胞週期的正常運作。然而，如果這類原致癌基因發生突變，則變成了致癌基因（oncogenes），致癌基因表現之蛋白質，會導致細胞週期的異常，而可能因此形成腫瘤。
圖01. 原致癌基因（proto-oncogenes）因為致癌物質誘導，突變成致癌基因（oncogenes），致癌基因表現之蛋白質，將正常細胞轉型成癌細胞。
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2.腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes），表現之蛋白質多為細胞週期的剎車分子。
圖02. 腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes），表現之蛋白質(圖中綠色箭頭部分)，可在細胞不同的反應部位踩剎車，停止細胞增生(cell proliferation)＝停止細胞周期的進行。
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二、 Ras 原致癌基因
原致癌基因以Ras原致癌基因為例：
圖03. Ras原致癌基因(Ras Proto-oncogenes)，表現之產物是G蛋白。G蛋白在由生長因子至細胞核(from growth factor
to nucleus)，訊號傳遞過程(signal transduction pathway)中，扮演著重要的角色。
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圖04. Ras原致癌基因突變，與大約30％的人類癌症有關。
Ras原致癌基因表現之Ras蛋白質是一種G蛋白，將細胞外生長因子(growth factor)的訊號，由細胞外傳送(relay)到細胞內，再進入一連串蛋白激酶的瀑布反應 (protein kinases
cascade)中。
※蛋白激酶的瀑布反應 (protein
kinases cascade reaction)—是指一連串與蛋白激酶相關的化學反應。例如圖06.Ras蛋白活化Raf之後，Raf→Mek→Erk就是蛋白激酶的瀑布反應
→代表磷酸化也代表活化。
也有人稱之為瀑布放大反應，是指譬如1個Raf能活化10個Mek，10個Mek又能活化100個Erk的意思。
圖05. Ras原致癌基因發生誤訊or錯義突變(missense
mutations)，改變基因產物之性質，使得有絲分裂促進素活化之蛋白激酶瀑布反應(Mitogen-activated
protein,MAP kinase cascade)，無法再受到適當的調節，導致細胞過度增生，而可能形成腫瘤。
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圖06.
1兩分子表皮生長因子(Epidermal Growth Factor,EGF)，與細胞膜上表皮生長因子接收器(Epidermal Growth Factor Receptor,EGF Recptor) 之兩次單位結合。
2將訊號傳送(relay)入細胞膜內層磷脂後，活化 Ras原致癌基因表現之G蛋白。
3經過有絲分裂促進素活化之蛋白激酶瀑布反應(MAP kinase cascade)。
4活化轉錄因子(activation of transcription factors)。
5刺激有關細胞增生之基因表現，加速表皮細胞的細胞週期→表皮細胞分裂之速度↑。
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三、腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes）
以視網膜母細胞瘤(retinoblastoma, Rb)腫瘤抑制基因；p53腫瘤抑制基因為例，探討腫瘤抑制基因與細胞週期，與腫瘤產生的相關性。
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基因名稱
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p53
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RB
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基因發現於
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1979年
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1986年
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基因位於
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第17染色體之短臂
(17p13.1)
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第13染色體之長臂
(13q14)
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基因表現之產物
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轉錄因子(Transcription Factor)
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磷酸化之細胞核蛋白
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主要功能
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基因組的守護者
(The Guardian of
the Genome)
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細胞週期的主要剎車
(a Master Brake
of the Cell Cycle)
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詳細的功能
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1.使細胞不再增生，修補受損DNA。
2.DNA無法修補時，使細胞程式性細胞死亡＝細胞凋亡(Apoptosis)。
3.抑制血管增生（anti-angiogensis），使癌細胞養分不足，而無法成長、轉移。
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1. 於G1期，pRB的磷酸化程度低→pRB與E2F結合→阻斷DNA合成基因之轉錄→阻斷細胞週期由G1期進入S期。(圖07.& 圖08.)
2. 當pRB磷酸化程度增加→pRB與E2F分開→細胞週期由G1期進入S期→細胞增生。(圖08.)
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圖07. 細胞週期之G1期，pRB蛋白質磷酸化程度低，與轉錄因子E2F結合，阻止細胞週期由G1期進入S期。結果沒有有絲分裂發生(No Mitosis)。
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圖08. 於細胞週期之G1期，磷酸化程度低之RB蛋白質，與轉錄因子E2F結合，阻止細胞週期由G1期進入S期(左圖)。
磷酸化程度高之RB蛋白質(Phosphorylated Rb protein)，與E2F轉錄因子分開，E2F促使S期相關的基因表現，使得細胞週期進入S期(右圖)。
圖09. p53是分子量五萬三千道爾敦(53 kDa)之細胞核磷酸蛋白。由393胺基酸組成。此圖以不同顏色標示p53各部分之功能。
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圖10. 在正常的細胞核中，p53蛋白的濃度相當低(因為p53與細胞核中的Mdm2結合，形成p53- Mdm2複合體，離開細胞核，而由細胞質中之蛋白酶體(Proteasome)分解(左圖)。
當DNA損傷，p53蛋白磷酸化而成為轉錄因子(transcription factor)，轉錄因子促使表現之基因，與DNA修補或程式性細胞死亡(Apoptosis)有關(右圖)。
Mdm2—p53-specific E3
Ubiquitin protein ligase
(Mdm2—專屬p53之范素蛋白連接酶)
※p53蛋白的半衰期約為5分鐘，如此短的半衰期，來不及啟動p21基因表現即被分解；磷酸化後的p53蛋白，半衰期可長達4～5小時，因此可啟動p21基因表現，而抑制細胞週期由G1期進入S期。
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圖11. 上方為促使p53磷酸化的原因(八點)。
1熱休克(Heat shock)
2代謝改變(Metabolic changes)
3缺氧(Hypoxia)
4核苷酸缺失(Nucleotide depletion)
5輻射(Ionizing radiation)
6致癌基因(Oncogenes)
7DNA損傷(DNA damage)
8端粒變短(Telomere shortening)
下方兩邊淡黃色框框，是經由p53調節產生之反應：
左下方框框
1凋亡(APOPTOSIS) ＝程式性細胞死亡(Programmed
cell death)
2DNA修補(DNA REPAIR)
3細胞老化(SENESCENCE)
右下方框框
1細胞分化(DIFFERENTIATION)
2細胞週期停止(CELL-CYCLE ARREST)
圖的中間下方表達的概念，與圖10.相同。
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圖12. 正常p53蛋白(Normal p53)與突變p53蛋白(Mutated p53)之比較。
正常p53蛋白當DNA損傷(DNA damage)、細胞週期異常(Cell cycle abnormalities) 、缺氧(Hypoxia)時，會停止細胞週期來修補DNA，如DNA無法修補，則產生細胞凋亡(Apoptosis)。
突變p53蛋白無法修補損傷的DNA、無法產生細胞凋亡、如果異常的細胞繼續分裂，最後可能導致細胞癌化(Cells with
abnormal p53 can become cancerous)。
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圖13. 慣例，在寫原致癌基因以及腫瘤抑制基因時，均以斜體字表示。而在寫原致癌基因以及腫瘤抑制基因表現之蛋白質時，均以正楷體字表示。例如以上表格中，紅色字體為代表性的腫瘤抑制基因(Tumor Suppressor Gene) 均為斜體字。
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